生物芯片行業發展前景
生物芯片行業是覆蓋集成電路、軟件、數據庫、高分子化學、新材料、分子生物學的高新技術部門。它還是一個基礎性工業部門，其産品和技術能廣泛應用於製藥、醫療、生物檢測、遺傳工程、食品工程、生物識别、安全防衛、環境保護、通訊、計算機、農業育種、航空航天等領域。作為突破性的技術革新，生物芯片技術還能重塑很多行業生態，創造新的商業機會。例如，生物芯片技術將把醫療服務業推向“個性化時代”，即根據醫療對象的特定生物學信息提供診斷、用藥、醫療等服務。原來以醫院為核心的醫療體系將受到重大衝擊，一些電子、信息技術企業將在醫療行業發揮更大的作用，基於信息網絡和生物信息採集、讀取終端的“新型醫療”將日益普及，而且它對電子産品的需求將極為巨大。受這一趨勢影響，飛利浦、西門子等電子産品巨頭紛紛把發展重點轉向醫療行業。惠普、摩托羅拉、IBM、日立等電子産品巨頭也紛紛投入巨資，開展生物芯片的研發、製造。
目前，生物芯片行業已經出現一大批優秀企業。例如，美國Affymetrix公司是全球著名的生物芯片制造商，在納斯達克股市的市值已經超過20億美元。它的表達譜基因芯片占全球同類産品一大半的市場份額。其寡核苷酸芯片是世界上最先進的基因芯片。美國Ciphergen生物系統公司、英國劍橋抗體技術公司等在蛋白質芯片開發、應用方面有較大技術突破。美國Hyseq公司擁有全球最快的基因分析器。ScanArray系統公司提供全球最先進的生物芯片掃描儀。此外，牛津基因技術有限公司、BioRobotics公司、斯坦福大學、加州大學等在生物芯片制備方法、系統的研發方面也有很多成就。
生物芯片是我國重點發展的高新技術領域之一。中央和地方政府都高度關注這個行業的發展。例如，在國家中長期科技發展規劃中，生物芯片被國務院納入國家未來15年重點扶持的高新技術部門。2001年，北京地區建立了全國最大的生物芯片研究基地。2005年，遼寜省建立了全國最大的生物芯片製造基地。同年，上海建立了亞洲最大的蛋白質芯片研發、製造基地。此外，在科技部和地方政府支持下，天津南開大學泰達生物技術學院和天津生物芯片技術有限責任公司聯合建立了“國家863計劃生物芯片研發基地”，已經推出不少新産品。近幾年來，在細胞活性檢測芯片、行波分離芯片、SARS病毒檢測、丙型肝炎病毒分片段抗體檢測、HLA－DRB1基因芯片試劑盒、HLA－AB基因芯片試劑盒等領域，我國已經有很多擁有自主知識産權的新産品投入生産，産生了北京博奥、上海銘源等一大批高成長企業。此外，國外生物芯片巨頭也開始在我國開展市場佈局。例如，Affymetrix公司已經在上海設立代表處，並授權上海吉泰生物科技有限公司在中國推廣各種基因芯片平臺系統和基因芯片産品。它還授權我國最大的生物芯片製造企業——北京奥博公司生産、銷售其部分核心産品。
總之，隨着技術的日益成熟，全球生物芯片行業將迎來新的跨越式發展階段。我國生物芯片行業也將快速崛起，逐步培育一批在全球有較大影響力的優秀企業。
生物芯片行業的專利競爭格局
隨着新技術、新産品的日益成熟，骨幹企業之間會陸續發生一些專利糾紛。這些糾紛將推動骨幹企業評估彼此的專利實力，促進企業之間的合縱連横，最終通過訴訟和解協議産生一些新的科研、技術、專利聯盟。在生物芯片行業，這種專利糾紛高潮已經出現，並且絶大部分已經以和解結案。例如，1997年以來，歐美地區爆發了數十起生物芯片專利糾紛，並且幾乎全部案件已經以和解結案：1997年，Hyseq公司訴Affymetrix公司侵犯其4個美國專利。兩年後，它又用另外幾個專利控告Affymetrix公司的生物芯片侵權。後者則用自己的3個生物芯片技術專利對Hyseq公司提起侵權訴訟。1998年，Affymetrix公司用2個微陣列芯片專利、1個基因差异性表達技術專利控告Incyte基因組公司專利侵權。後者則用2個RNA增强技術專利控告Affymetrix公司的生物芯片産品侵權。不久，Affymetrix公司又用另外2個微陣列芯片專利繼續控告Incyte基因組公司侵權。1999年，牛津基因技術有限公司起訴Affymetrix公司專利侵權。這標志着歐美兩大生物芯片巨頭之間也爆發了專利戰。2004年，牛津基因技術有限公司又用微陣列基因芯片專利控告Mergen有限公司侵權。以上案件已經全部以和解結案，産生了一些科研、技術、專利聯盟。
當然，也有個别案件進入了膠着狀態。例如，2004年，Affymetrix公司用5個美國專利控告Illumina公司的生物芯片産品侵權。2007年，位於美國特拉華州東北部威爾明頓市的聯邦地方法院裁定被告侵權，要求其賠償1670萬美元。被告正凖備把案件上訴到美國聯邦巡迴上訴法院。此外，生物芯片技術也包括生物信息統計方法。在生物信息統計方法領域，國際自動化系統公司也發佈了將對一些著名企業提起專利侵權訴訟的消息。總之，全球生物芯片領域已經爆發不少專利糾紛。在推動相關企業開展科研、技術、專利合作的同時，它也極大地推動了該領域的專利部署。除了專業公司，很多半導體、電子、信息、軟件技術巨頭，以及很多大學、科研院所等也在積極部署相關專利。
生物芯片行業的專利部署態勢
（一）延續半導體芯片時代的“專利叢林”部署態勢
在半導體芯片領域，各國企業部署了數十萬個專利，使該領域出現了密集的“專利叢林”。在這個“叢林”中，專利不但覆蓋了所有的“空地”，而且在某些“空地”上可能有多個專利發生密集的交叉、重叠。生物芯片的專利部署延續了這種態勢。例如，Affymetrix公司的GeneChip産品受如下軟件專利保護：US5733729、US5795716、US5974164、US6066454、US6090555、US6185561、US6188783等。GeneChip掃描儀受如下專利保護：US5578832、US5631734、US5834758、US5936324、US5981956、US6025601、US6141096、US6171793、US6185030、US6201639、US6207960、US6218803、US6225625、US 6252236、US6335824、US6403320、US6407858、US6472671、US6490533等。GeneChip流射平臺受如下專利保護：US6114122、US6391623、US6422249等。盡管如此，由於其他企業獨立開展專利搶注，一些互補、交叉、重叠的專利部署現象時有發生。也就是説，每個Affymetrix專利很難排他性地覆蓋“專利叢林”中的一片領地，其他一些公司的專利也在不斷地把“枝杈”、“根葉”伸展到它的領地。Affymetrix的專利集合也很難覆蓋特定領域的全部必要技術。因此，Affymetrix公司的産品雖然有大量知識産權保護，但是它不可能徹底擺脱專利風險。鑒於此，它積極檢索、分析自己的專利部署漏洞，通過搶注、購買專利來持續擴大其專利競爭優勢。目前，Affymetrix公司在全球提交了數以千計的專利申請。在我國，Affymetrix公司及其下屬企業也部署了不少專利申請。保護其核心技術發明的中國專利文獻主要有：01804139、02809262、02824884、02825717、02825719、03817252、200380103082、200380106045、200480001999、200480013117、200480019105、200610073721、200510009558、200510119374、200510119375、200510124689等。隨着大量PCT申請陸續進入我國，Affymetrix公司更多的核心技術也將在我國專利公報中發表。
北京恒和頓公司的生物芯片專利檢索報告也顯示，生物芯片領域存在非常密集的專利部署態勢；其中，Affymetrix公司是全球最大的生物芯片專利擁有者。此外，生物芯片産品需要使用大量的基因片斷、蛋白質分子發明。該領域已經有數十萬個生物片斷被提交專利申請。總之，生物芯片行業正在延續半導體芯片時代的“專利叢林”部署態勢。
（二）國外專利部署態勢
從國外專利的申請人分佈看，基礎專利的分佈狀况基本與企業擁有的市場份額呈對應關係。例如，Affymetrix公司的表達譜基因芯片占全球同類産品一大半的市場份額；它在該領域的全球專利擁有量也占50％以上。從技術分佈看，分子的選用、點様儀的選用、様品mRNA的抽提、mRNA的逆轉録、PCR和探針的螢光標記、雜交條件和洗滌條件的選擇、數據分析裝置、載片、掃描儀、生物芯片平臺、檢測方法、流射方法、分析方法等領域都出現了專利申請。從緊密行業的分佈看，分析軟件、點様機、掃描儀、表達陣列、雜交溶液、通用芯片製造、客户芯片定制、點様、様品處理設備和試劑、基因表達分析、標記探針、雜交系統、突變檢測、基因型分析、cDNA庫建設、DNA測序等相關行業都出現了專利申請。這表明，國外生物芯片專利部署已經從少數領域的開創性研究發展到廣泛的工業化操作階段，未來較長一段時期的專利申請量還將快速增加。
（三）國内專利部署態勢
檢索顯示：我國生物芯片發明專利申請約86％以上來自國外企業。國内專利申請大部分來自科研機構，其中，中科院、清華大學、東南大學的申請量最大。北京大學、南開大學、上海交大等也有少量申請。從專利情報看，清華大學、東南大學的專利挖掘已經進入工業應用階段，隻要轉變專利經營戰略，並與合作企業密切配合，其專利申請量有望出現高速增長的態勢。在企業申請人分佈方面，北京博奥公司的申請量已經超過100件，但是其他國内企業的申請量不大，一般不超過50件。從技術内容看，國内專利申請主要分佈在如下領域：
第一，基礎方法發明。例如，200410070312．6號文獻涉及一種生物分子形狀的轉録方法，步驟為，在基片上二維排列生物分子；在該生物分子上形成由無機物質組成的薄膜層；在該薄膜層上形成支持層；將該薄膜層和該支持層一起從上述生物分子上剥離。再例如，03141844．9號文獻涉及一種雙探針基因芯片信號放大方法。200410057323．0號文獻涉及一種空間相位調製干涉陣列檢測生物芯片的方法及系統。200410064799．7號文獻涉及一種生物芯片定量檢測方法。02136370．6號文獻涉及一種多標志物生物芯片信號分析系統。02825869．X號文獻涉及一種用於測量微陣列上磁性納米粒子面密度的方法。
此外，200310111884．X號文獻涉及一種基於投影的生物芯片掃瞄圖像點陣自動識别算法。96198521．6號文獻涉及一種用於主動可編程矩陣器件的設備和方法。03808648．4號文獻涉及一種以部分氧化多孔硅為基礎的裝置及其製造方法。200410086248．0號文獻涉及一種微量液體噴射系統。200410041365．5號文獻涉及一種利用光子微粒編碼的微通道陣列式生物芯片及應用方法。03100093．2號文獻涉及一種制備核酸探針庫的方法。03102659．1號文獻涉及一種用於生物分子芯片微量加様和反應的方法。
第二，分子檢測方法發明。例如，200410029590．7號文獻涉及一種檢測小分子化合物的方法，包括如下步驟：用封閉液封阻生物芯片上的非點様區域；在生物芯片上的點様區域内加入待測様品或其制備液及小分子化合物特异配體的混合液，進行反應；通過檢測小分子化合物的特异配體，確定小分子化合物是否存在及其含量。此外，200410066255．4號文獻涉及一種生物芯片時分復用多熒光同時檢測方法。
再例如，200410034942．8號文獻涉及一種廣譜的生物分子檢測方法。它用酶免吸附原理製作親和試劑，然後用該親和試劑對檢驗様品中的靶物進行特异性富集，提取靶分子，然後把靶分子放入反應器内置有固化引物的反應孔中，再進行PCR擴增，擴增時各孔内的固化引物融化並共同參與擴增，最後根據螢光信號分析結果。它採用ELISA、生物芯片、PCR技術，能同時檢測多種核酸、蛋白質或其他生物大分子，可對人體、動植物、微生物、食品、環境等進行檢測，用於疾病診斷、食品檢測、商檢、環保評估檢疫等。
第三，通用生物芯片發明。例如，03126910．9號文獻涉及一種質量放大的壓電生物芯片，包括壓電晶體基片和上下表面的傳感電極。其特徵在於：至少一個完整的BAW傳感器，上下表面傳感電極皆由半導體電子芯片的金屬工兿形成。每個電極使用至少一次光刻工兿成形，並與其它部件密配。電極可用金、銀以及其它一切與生物兼容的導電材料直接製成；或用其它金屬導電材料製成，然後再覆蓋與生物兼容的導電或絶緣材料實現生物兼容性。此外，03143675．7號文獻涉及一種聚二甲基硅氧烷夾心式微流體生物芯片。
第四，特種生物芯片發明。例如，03139836．7號文獻涉及一種病毒生物芯片，芯片内部由單片機控制器、仿生電場脈衝産生器、整形器、調制器、輸出器、提示器構成。它可被戴、貼在人體手腕上部按脉博位置，或者手腕下部靠内側位置，適合呼吸道自限型流感病毒、SARS病毒的預防與早期治療。
第五，制備工兿發明。例如，200410014714．4號文獻涉及一種微陣列生物芯片的捲筒式製造工兿：首先，根據待制備的生物芯片上所分佈的探針，選取修飾了這些探針分子的内含孔結構的材料，將其製成直線形狀。其次，根據待制備的生物芯片上的探針分佈情况，將上述直線形狀的修飾有探針分子的内含孔結構的材料平行擹鋪在另一軟固體基片上。第三，在基片表面塗刷粘結劑後，沿着與修飾有探針分子的直線形狀材料的擹鋪方向捲動軟固體基片，使修飾有探針分子的内含孔結構的直線形狀材料隨此捲動而被夾於卷後基片的不同部位之間，直至基片被捲成卷筒形狀。第四，沿着與修飾有探針分子的内含孔結構的直線形狀材料相垂直的方向，機械切割捲筒形狀的基片，得到微陣列生物芯片。此外，200410014716．3號文獻涉及一種微陣列生物芯片的制備方法。200410014718．2號文獻涉及一種微陣列生物芯片的層式製造工兿。03157324．X號文獻涉及一種生物芯片的制作方法。
第六，蛋白質芯片制備、檢測方法發明。例如，03126940．0號文獻涉及一種蛋白芯片的制備方法，包括如下步驟：凖備好含有足够量的活化基團活化處理的玻璃芯片片基；將待點様的蛋白質抗原和質控蛋白用點様緩衝液進行梯度稀釋；點様設計；點様後在室温下放置3小時；用含1％BSA的PBS封閉1小時；在真空幹燥箱内幹燥後裝在有幹燥劑的袋中密封保存6個月。此外，200410090423．3號文獻涉及一種基於生物芯片檢測核酸結合蛋白的方法。
第七，生物芯片操作方法發明。例如，200410014793．9號文獻涉及一種生物芯片的檢測方法：待檢様本與生物芯片及配套試劑反應後，生物芯片上的生物信息被識别儀識别、讀取，然後進行檢測，其檢測步驟包括儀器校正、手動套圈、生物芯片係數校正等。此外，200310112558．0號文獻涉及一種乙型肝炎病毒拉米夫定耐藥基因芯片用法。
第八，生物芯片應用技術發明。例如，200410088889．X號文獻涉及一種高通量生物芯片的應用方法，包括如下步驟：沿與生物芯片上様品帶相交的方向在固相基質表面製作上若干條與様品對應的檢測分子綫，使檢測分子與固定在固相基質上的様品反應；清洗固相基質後檢測信號點。此外，200310103143．7號文獻涉及一種用生物芯片及質譜儀聯合檢測多種病毒微生物標記的用途。200410046790．3號文獻涉及一種一維生物芯片及其在基因、蛋白表達分析中的應用。02125914．3號文獻涉及一種高通量細胞生物芯片檢測技術及試劑盒。03156556．5號文獻涉及一種用蛋白生物芯片檢測SARS患者血液中生物標記的用途。200410041366．X號文獻涉及一種基於微球的微流控生物芯片。03156852．1號文獻涉及一種掃描式生物芯片儀。03156851．3號文獻涉及一種顯像式生物芯片儀。
第九，掃描儀發明。例如，03149777．2號文獻涉及一種矩陣式生物芯片CCD掃瞄讀取裝置。它由激發光子系統、釋放螢光收集子系統、X－Y掃瞄平臺子系統以及檢測子系統組成，激發光子系統産生單色均匀激發光照射場，受檢測矩陣式生物芯片由X－Y掃瞄平臺子系統承載並置於單色均匀激發光照射場中，並被X－Y掃瞄平臺子系統驅動完成整個掃瞄讀取過程，釋放螢光收集子系統收集並分離出受激發後矩陣式生物芯片發射的螢光圖像，檢測子系統將螢光圖像光强信號轉换為電信號並儲存、顯示。此外，200410025641．9號文獻涉及一種提高生物芯片激光共聚焦掃描儀靈敏度的方法。
第十，分子篩、模具和基片發明。例如，200310119099．9號文獻涉及一種單分散納米鈰離子改性介孔氧化硅材料合成方法，尤其涉及一種單分散納米Ce－MCM－41分子篩的合成方法。它用陽離子表面活性劑為模闆劑，三嵌段共聚物為助劑，硝酸亞鈰為鈰源，在温和鹼性條件下，形成溶膠反應液，進而合成出單分散納米Ce－MCM－41分子篩。此外，200410073433．6號文獻涉及一種聚二甲基硅氧烷微流控芯片復型光固化樹脂模具制作方法。200410069327．0號文獻涉及一種用於螢光儀器校準測量的校準基片及其制備方法。(魏衍亮)